Różnorodność postaci znanego leku – zaleta czy wada? Czy droga podania paracetamolu ma znaczenie?

Ból i gorączka to objawy bardzo często występujące u dzieci. Najpowszechniej stosowanymi preparatami stosowanymi w zwalczaniu gorączki i bólu o łagodnym do umiarkowanego nasileniu są paracetamol i ibuprofen. Leki te, używane w odpowiednich dawkach, są uznawane za ogólnie bezpieczne i skuteczne. Według wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia paracetamol (znany również jako acetaminofen) jest lekiem pierwszego wyboru w zwalczania gorączki oraz bólu u niemowląt i dzieci¹.

Gorączka jest częstym objawem infekcji wirusowej lub bakteryjnej w każdej grupie wiekowej, a przy tym jednym z głównych powodów zgłaszania się rodziców z dziećmi do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Leczenie farmakologiczne gorączki u dzieci powinno być zalecane w celu zmniejszenia dyskomfortu dziecka, a nie walki z gorączką per se. Chociaż podwyższenie temperatury ciała jest kontrolowaną przez ośrodek termoregulacji w podwzgórzu reakcją fizjologiczną towarzyszącą infekcji, to może ono negatywnie wpływać na stan psychiczny dziecka.

Część rodziców ulega tzw. fobii gorączkowej, w której lęk przed następstwami gorączki u dziecka może powodować nieracjonalne postępowanie i niezamierzone przedawkowanie leków przeciwgorączkowych (zarówno różnych substancji czynnych, jak i różnych postaci tych samych substancji)². Z innej strony leczenie ostrego bólu, szczególnie w grupie małych dzieci, zwykle jest niedostateczne^3,4.

Mechanizm działania i dostępne formy

Dokładny mechanizm działania paracetamolu nie jest znany. Uważa się, że działa on głównie ośrodkowo, zmniejszając intensywność sygnałów bólowych przekazywanych do mózgu i zapobiegając uwalnianiu prostaglandyn nasilających ból i zwiększających temperaturę ciała. Paracetamol wykazuje działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, nie ma potwierdzonego działania przeciwzapalnego.

Dostępnych jest kilkadziesiąt preparatów zwierających sam paracetamol bądź jego połączenie z innymi substancjami czynnymi. Preparaty paracetamolu są dostępne w postaci do stosowania doustnego (tabletki, płyn, granulat, zawiesina, roztwór doustny), doodbytniczego (czopki) i dożylnego. Różnorodność form leku ma gwarantować łatwość podania i wspomagać precyzję dawkowania. Dostępność różnych preparatów, form i preparatów złożonych stwarza jednocześnie ryzyko przedawkowania z powodu wielu różnych nazw handlowych leków zawierających paracetamol.

Dobór leku przeciwgorączkowego powinien być zindywidualizowany, a jego dawka dostosowana do masy ciała, a nie wieku dziecka. Rodziców należy jednocześnie wyczulić na sprawdzanie składów stosowanych preparatów, szczególnie tych złożonych. Wyjściowa temperatura ciała pacjenta i jego wiek są uważane za istotny niezależny czynnik wpływający na skuteczność wszystkich leków przeciwgorączkowych⁵. Wraz z wiekiem dziecka zmniejsza się prawdopodobieństwo ustąpienia gorączki i wydłuża się czas do jej obniżenia, etiologia tego zjawiska nie jest znana.

Skład i masa ciała oraz dojrzałość organów wewnętrznych zmieniają się wraz z wiekiem pacjenta, a farmakokinetyka i farmakodynamika leku może ulec istotnym zmianom^6–10. Możliwa mniejsza skuteczność paracetamolu u otyłych dzieci jest związana ze spadkiem stężenia leku w surowicy w wyniku zwiększonego metabolizmu oksydacyjnego¹¹.

Biodostępność

Odpowiednie dawkowanie paracetamolu ma na celu zapewnienie optymalnej skuteczności i bezpieczeństwa⁴. Najlepszą precyzję dawkowania oraz szybkość działania w warunkach ambulatoryjnych gwarantują preparaty w formie syropów i roztworów. Podanie doustne jest optymalną drogą podania leku, ponieważ działanie terapeutyczne jest wtedy szybkie (maksymalne stężenie w organizmie osiąga po 1–2 godz.), a ryzyko przypadkowego przedawkowania – mniejsze (szybsze usuwanie leku z organizmu).

Po podaniu doustnym paracetamol wchłania się dobrze i szybko poprzez bierną dyfuzję z przewodu pokarmowego, głównie w jelicie cienkim z wysoką, bliską 90%, biodostępnością i krótkim okresem półtrwania (t_½ u dorosłych 2–3 godz., u dzieci 1,5–2 godz.)¹². Lek osiąga maksymalne stężenie w ciągu 30–120 minut (T_max 30–45 min) po podaniu doustnym.

Jak wynika z badań, po godzinie od podania leku temperatura ciała obniży się u ok. 80% dzieci¹³. U dzieci w stanie krytycznym biodostępność formy doustnej może być zmienna, co potencjalnie może wydłużać czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w surowicy i zmieniać efekt farmakodynamiczny⁷.

Wchłanianie paracetamolu podanego per rectum jest nieregularne i wydłużone, biodostępność może być nawet o 50% mniejsza niż po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie we krwi uzyskuje się w ciągu 2–3 godz. po podaniu. Przy podaniu doodbytniczym biodostępność i szybkość wchłaniania leku zależą do wielu czynników, w tym dawki i wielkości czopka (im mniejsze, tym większa biodostępność), rodzaju podłoża (im większa lipofilność podłoża, tym większa biodostępność i szybsze działanie), szybkości rozpuszczania, a także od stopnia unaczynienia odbytnicy i umiejscowienia w niej czopka².

Mimo tej znacznej zmienności wchłaniania skuteczność paracetamolu po podaniu doodbytniczym jest porównywalna do efektu po podaniu doustnym^14–17. Należy w tym miejscu zwrócić uwagę na dawkę stosowaną przy podaniu per rectum. Opóźnienie we wchłanianiu po podaniu doodbytniczym jest kluczowym aspektem praktycznego leczenia gorączki u dzieci.

Zwiększenie dawki powinno zapewnić początek i czas działania leku niezbędny do uzyskania efektu klinicznego¹². Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) zarejestrowana jednorazowa dawka doodbytnicza paracetamolu to ok. 15 mg/kg m.c.^18–20. Takie dawki są mniej skuteczne niż równoważne dawki podane doustnie². Do osiągnięcia odpowiedniego stężenia leku we krwi w przypadku podania doodbytniczego niezbędne jest zastosowanie wyższych dawek (30–45 mg/kg m.c.)².

Przy podaniu dożylnym paracetamolu działanie przeciwbólowe pojawia się w ciągu 5–10 min od rozpoczęcia podawania. Działanie przeciwbólowe utrzymuje się przez 4–6 godz., a przeciwgorączkowe – 6–8 godz.

Dawkowanie

Przy zalecaniu paracetamolu należy zwrócić uwagę na poprawne dawkowanie. Ze względu na dużą różnicę między dawką terapeutyczną a toksyczną oraz jednoczesną skuteczność przeciwbólową i przeciwgorączkową paracetamol w optymalnej dawce 15 mg/kg m.c. podawany co 4–6 godzin do dawki dobowej 60 mg/kg m.c. (u dzieci o masie >40 kg i u dorosłych 750–1000 mg na dawkę co 4–6 godz., nie przekraczając dawki 4 g na dobę) został uznany za złoty standard bezpiecznej terapii^12,21,22.

Zgodnie z zaleceniami WHO jedyną opcją terapeutyczną w leczeniu bólu u niemowląt <3 m.ż. jest paracetamol w dawce 10 mg/kg m.c. co 4–6 godzin²¹. Dawki poniżej <10 mg/kg m.c. są uznawane za subterapeutyczne¹².

Dawkowanie zarejestrowanych w Polsce preparatów paracetamolu do stosowania doustnego lub doodbytniczego u dzieci jest następujące: dawka jednorazowa u dzieci od 3 m.ż. – 10–15 mg/kg m.c. lub 0,5–1 g dla dzieci starszych, po 12 r.ż., podawana nie częściej niż co 4 godz. (zazwyczaj 4 dawki/dobę), zgodnie z rejestracją leku maksymalna dawka dobowa stosowana wynosi 60 mg/kg m.c.

Maksymalna dawka dobowa 90 mg/kg lub 4 g powinna być ograniczona do 3 kolejnych dni¹³. W niektórych krajach, np. w Wielkiej Brytanii, stosuje się większe dawki paracetamolu. British National Formulary for Children zaleca u dzieci w wieku od 3 m.ż. do 12 r.ż. następujące dawkowanie:

• doustnie – pierwsza dawka (w zależności od nasilenia gorączki lub natężenia bólu): 20–30 mg/kg m.c., następnie 15–20 mg/kg m.c./dawkę; maksymalna dawka dobowa wynosi 90 mg/kg m.c.;
• doodbytniczo – pierwsza dawka: 30–40 mg/kg m.c., następnie 25–30 mg/kg m.c./dawkę; maksymalna dawka dobowa wynosi 120 mg/kg m.c.²³.

Nie ma spójnych dowodów na to, że zwiększenie początkowej dawki doustnej lub doodbytniczej paracetamolu poprawia jego skuteczność^13,24,25. W części prac sugerowano jednak, że zwiększenie dawki może przyspieszyć działanie przeciwgorączkowe²⁵.

Przy modyfikacji dawkowania należy wziąć pod uwagę, czy lek będzie stosowany jednorazowo czy wielokrotnie w ciągu doby. Wielu rodziców podaje paracetamol zgodnie z harmonogramem (np. na stałe 4 razy dziennie), a efekt skumulowanej dawki może być większy niż w przypadku dawki pojedynczej²⁶.

Paracetamol w płynie

Preparat paracetamolu w płynie dostępny na rynku polskim w dawce 100 mg/ml zawiera najwyższą stężoną dawkę leku. Z doświadczenia własnego wiemy, że podawanie leków przeciwgorączkowych małym dzieciom bywa kłopotliwe.

Większe stężenie leku oznacza mniejszą objętość do połknięcia, co ułatwia podanie. Objętość płynu do wypicia przez dziecko jest o 75% mniejsza w porównaniu z preparatami paracetamolu w syropie, przy tej samej skutecznej dawce leku. Wadą tego preparatu może być smak, chociaż malinowy, to jednak gorzki, który może nie odpowiadać każdemu dziecku. W takiej sytuacji lek można rozcieńczać wodą, mlekiem lub ulubionym sokiem dziecka.

Aby uniknąć przedawkowania, warto zwracać rodzicom uwagę, że podane objętości są dalece mniejsze od stosowanych „zwyczajowo” w przypadku syropów. Ulotka zawiera bardzo szczegółowy i pomocny opis dawkowania leku, a załączony kroplomierz zapewnia precyzyjne dozowanie. Podczas stosowania preparatów paracetamolu z przestrzeganiem prawidłowego dawkowania (tj. maksymalnie 60–90 mg/kg m.c./dobę[i] lub 2–4 g/dobę[ii]) nie odnotowano poważniejszych działań niepożądanych, z wyjątkiem możliwych skórnych reakcji alergicznych.

Podawanie większych dawek leku lub jego długotrwale stosowanie może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony wątroby. W przypadku przyjęcia dużych dawek paracetamolu zasoby wątrobowego glutationu mogą ulec wyczerpaniu, skutkując znacznym nagromadzeniem w wątrobie toksycznego metabolitu i uszkodzeniem hepatocytów. U dzieci do 6 r.ż. działanie toksyczne paracetamolu jest słabsze niż u dzieci starszych i dorosłych, co jest uwarunkowane różnicami w metabolizmie tego leku (duże zapasy glutationu)²⁷.

Podanie doodbytnicze paracetamolu

Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiej Akademii Pediatrii rodzicom odradza się podawanie dzieciom paracetamolu doodbytniczo, chyba że otrzymają oni od personelu medycznego specjalne instrukcje²⁸. Uzasadnia się to możliwością wystąpienia nieadekwatnego efektu terapeutycznego z powodu złego wchłaniania lub kumulacji efektów toksycznych na skutek nadmiernego lub zbyt częstego podawania leku²⁸. Zgodnie z rejestracją u dzieci w wieku <2 r.ż. paracetamol powinien być stosowany tylko z przepisu lekarza.

Doodbytnicze podanie paracetamolu jest wygodne w kilku przypadkach – przede wszystkim w nocy u dzieci śpiących i w przypadku wymiotów czy w stanach nieprzytomności w warunkach braku dostępu dożylnego. W tym miejscu należy podkreślić, że wymiotujące dziecko jest w grupie ryzyka toksycznego działania paracetamolu ze względu na potencjalne zmniejszenie zapasów wątrobowego glutationu, wynikające z często towarzyszącemu wymiotom stanom głodzenia i zmniejszeniem apetytu²⁹. Ponadto wiele starszych dzieci niezbyt chętnie akceptuje formę czopka.

Na etykietach znacznej części preparatów producenci umieszczają informacje dotyczące zalecanego dawkowania w zależności od wieku dziecka, które mogą jednak nie przynieść pożądanego skutku, ponieważ często podane dawki dla wieku są zbyt małe w stosunku do rzeczywistej masy ciała dziecka. Należy też pamiętać, że dostępnych w Polsce preparatów w postaci czopków nie należy dzielić.

Droga dożylna

W celu szybkiego obniżenia wysokiej gorączki lub w przypadku, gdy doustna lub doodbytnicza droga podania nie jest możliwa, zaleca się dożylne podanie leku³⁰. U dzieci paracetamol podawany dożylnie w porównaniu z drogą doustną cechuje się szybszym działaniem obniżającym ciepłotę ciała. U pacjentów wymagających szybkiego obniżenia temperatury (np. będących w stanie krytycznym) podanie dożylne wydaje się najlepszym rozwiązaniem⁷. Należy jednak pamiętać, że u tych chorych paracetamol podany dożylnie może powodować niedociśnienie tętnicze³¹.

Paracetamol podany dożylnie lub doustnie wykazuje podobne działanie przeciwgorączkowe w grupie dzieci wymagających intensywnej opieki medycznej, przy czym podanie dożylne wiąże się z wcześniejszym działaniem³². U każdego pacjenta należy przeprowadzić bilans między korzyściami klinicznymi z szybkiego obniżania temperatury ciała a kosztami i potencjalnymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z dożylnego podania paracetamolu.

Przed zastosowaniem paracetamolu jako leku przeciwgorączkowego nie należy zapominać, że gorączka jest naturalną – i w większości przypadków korzystną – reakcją obronną organizmu i nie zawsze należy ją zwalczać.

Podsumowanie

• Paracetamol – pod warunkiem prawidłowego stosowania – jest skutecznym oraz bezpiecznym lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.
• Przy ustalaniu dawki paracetamolu należy kierować się przede wszystkim masą ciała dziecka, a nie jego wiekiem.
• Dawkowanie paracetamolu według zaleceń na etykiecie i sugerowanie się wiekiem dziecka często okazuje się nieskuteczne z powodu zbyt małej dawki.
• Konieczność stosowania wyższych dawek przy podaniu doodbytniczym zwiększa ryzyko działań niepożądanych paracetamolu.
• Podawanie paracetamolu w formie płynu z zastosowaniem kroplomierza zapewnia precyzyjne dozowanie i najmniejszą możliwą objętość leku do połknięcia.

Piśmiennictwo

1. Organización Mundial de la Salud (OMS). World Health Organization. Model List of Essential Medicines. 21st List 2019. WHO. 2019;21:119-134.
2. Bastola R, Shrestha SK, Bastola BS, Shrestha D, Sharma Y. Comparison of Oral Versus Normal and High-Dose Rectal Paracetamol in the Treatment of Fever in Children. J Nepal Paediatr Soc. 2018;37(3):220-225. doi:10.3126/jnps.v37i3.18882
3. Alexander J, Manno M. Underuse of analgesia in very young pediatric patients with isolated painful injuries. Ann Emerg Med. 2003;41(5):617-622. doi:10.1067/mem.2003.138
4. Seupaul RA, Alexander J. Oligoanalgesia in Very Young Pediatric Patients [1] (multiple letters). Ann Emerg Med. 2004. doi:10.1016/j.annemergmed.2003.07.006
5. Litalien C, Jacqz-Aigrain E. Risks and benefits of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children: A comparison with paracetamol. Paediatr Drugs. 2001;3(11):817-858. doi:10.2165/00128072-200103110-00004
6. Allegaert K, Palmer GM, Anderson BJ. The pharmacokinetics of intravenous paracetamol in neonates: Size matters most. Arch Dis Child. 2011. doi:10.1136/adc.2010.204552
7. Moffett BS, Gutierrez K, Davis K, Sigdel B, Strobel N. Antipyretic Efficacy of Acetaminophen and Ibuprofen in Critically Ill Pediatric Patients. Pediatr Crit Care Med. 2019;20(8):E386-E393. doi:10.1097/PCC.0000000000002072
8. ANDERSON FANZCA BJ, WOOLARD PhD GA, HOLFORD FRACP NHG. Pharmacokinetics of rectal paracetamol after major surgery in children. Pediatr Anesth. 1995;5(4):237-242. doi:10.1111/j.1460-9592.1995.tb00291.x
9. Anderson BJ, van Lingen RA, Hansen TG, Lin Y-C, Holford NHG. Acetaminophen Developmental Pharmacokinetics in Premature Neonates and Infants. Anesthesiology. 2002;96(6):1336-1345. doi:10.1097/00000542-200206000-00012
10. Jiang XL, Zhao P, Barrett JS, Lesko LJ, Schmidt S. Original article: Application of physiologically based pharmacokinetic modeling to predict acetaminophen metabolism and pharmacokinetics in children. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2013;2(10):1-9. doi:10.1038/psp.2013.55
11. van Rongen A, Välitalo PAJ, Peeters MYM, et al. Morbidly Obese Patients Exhibit Increased CYP2E1-Mediated Oxidation of Acetaminophen. Clin Pharmacokinet. 2016;55(7):833-847. doi:10.1007/s40262-015-0357-0
12. de Martino M, Chiarugi A. Recent Advances in Pediatric Use of Oral Paracetamol in Fever and Pain Management. Pain Ther. 2015;4(2):149-168. doi:10.1007/s40122-015-0040-z
13. Section on Clinical Pharmacology, Committee on Drugs, Sullivan JE, Farrar HC. Fever and antipyretic use in children. Pediatrics. 2011;127(3):580-587. doi:10.1542/peds.2010-3852
14. Goldstein LH, Berlin M, Berkovitch M, Kozer E. Effectiveness of Oral vs Rectal Acetaminophen. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(11):1042. doi:10.1001/archpedi.162.11.1042
15. Hahn TW, Henneberg SW, Holm-Knudsen RJ, Eriksen K, Rasmussen SN, Rasmussen M. Pharmacokinetics of rectal paracetamol after repeated dosing in children. Br J Anaesth. 2000. doi:10.1093/bja/85.4.512
16. Hansen TG, O’Brien K, Morton NS, Rasmussen SN. Plasma paracetamol concentrations and pharmacokinetics following rectal administration in neonates and young infants. Acta Anaesthesiol Scand. 1999;43(8):855-859. doi:10.1034/j.1399-6576.1999.430813.x
17. Ghosh NK, Tanzin F, Manjur F, Rizwan F, Khanam M, Shahriar SMS. Antipyretic effect of oral versus rectal acetaminophen in children – A randomized comparative study. World J Pharm Res. 2018;7(September):1722-1734. doi:10.20959/wjpr20187-11685
18. Charakterysyka Produktu Leczniczego. Efferalgan, Czopki Doodbytnicze. doi:10.16309/j.cnki.issn.1007-1776.2003.03.004
19. Charakterysyka produktu leczniczego. Paracetamol Farmina, czopki. doi:10.16309/j.cnki.issn.1007-1776.2003.03.004
20. Charakterysyka produktu leczniczego. Paracetamol Hasco, czopki.
21. World Health Organization. WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illnesses. Link. Published 2012.
22. Cranswick N, Coghlan D. Paracetamol efficacy and safety in children: The first 40 years. Am J Ther. 2000. doi:10.1097/00045391-200007020-00010
23. Woroń J. Jak bezpiecznie i skutecznie stosować paracetamol. Pediatr po Dyplomie. 2013;17(2):64-68.
24. Temple AR, Temple BR, Kuffner EK. Dosing and Antipyretic Efficacy of Oral Acetaminophen in Children. Clin Ther. 2013;35(9):1361-1375.e45. doi:10.1016/j.clinthera.2013.06.022
25. Gibb IA, Anderson BJ. Paracetamol (acetaminophen) pharmacodynamics: Interpreting the plasma concentration. Arch Dis Child. 2008;93(3):241-247. doi:10.1136/adc.2007.126896
26. Nahata MC, Powell DA, Durrell DE, Miller MA. Acetaminophen accumulation in pediatric patients after repeated therapeutic doses. Eur J Clin Pharmacol. 1984. doi:10.1007/bf00553155
27. Yaffa S, Aranda J. Neonatal and Pediatric Pharmacology. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2011.
28. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Acetaminophen Toxicity in Children. Pediatrics. 2001;108(4):1020-1024. doi:10.1542/peds.108.4.1020
29. Osterhoudt KC, Henretig FM. Still Wary of Rectal Acetaminophen. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009;163(5):491. doi:10.1001/archpediatrics.2009.81
30. Roy S, Simalti AK. Comparison of Antipyretic Efficacy of Intravenous (IV) Acetaminophen versus Oral (PO) Acetaminophen in the Management of Fever in Children. Indian J Pediatr. 2018;85(1):1-4. doi:10.1007/s12098-017-2457-3
31. Cantais A, Schnell D, Vincent F, et al. Acetaminophen-Induced Changes in Systemic Blood Pressure in Critically Ill Patients. Crit Care Med. 2016;44(12):2192-2198. doi:10.1097/CCM.0000000000001954
32. Ray S, Rogers L, Brown KL, Peters MJ. The Effect of Acetaminophen on Temperature in Critically Ill Children. Pediatr Crit Care Med. 2018;19(3):204-209. doi:10.1097/PCC.0000000000001426

[i] W przypadku krótkotrwałego stosowania (do 3 dni): 90 mg/kg m.c./dobę.

[ii] Według niektórych źródeł do 3 g/dobę, a przy obecności czynników ryzyka – 2 g/dobę.